Fixé à Gand dès 1885, il y avait épousé le 19 décembre 1887 Jenny Vanderhaegen, fille d'un haut magistrat. On ne peut assez insister sur le rôle capital qu'a joué Mme Pirenne dans la vie de son époux. Active, ordonnée, douée d'un sens aigu des réalités, dévouée aux siens au delà de toutes limites, unissant la bonté à l'intelligence, cette femme d'élite a procuré à son mari des conditions idéales de travail. Elle a pris sur elle tous les aspects matériels de la vie du ménage et elle a donné à Henri Pirenne la paix du foyer, indispensable à un travail régulier, intense et fécond. Mais de plus, en un temps où la dactylographie n'existait point ou était encore peu répandue, elle a, en vue de l'impression, copié à la main, de sa belle et claire écriture, presque toute l'œuvre de son mari. Mme Pirenne s'est éteinte à Uccle, le 19 mars 1948.

De cette union naquirent quatre fils. L'aîné, Henri-Edouard, né à Gand le 18 octobre 1888, fut professeur de philosophie à l'Université de Gand et mourut à Uccle, quelques mois avant son père, le 28 mai 1935. Le second, Jacques, né à Gand le 26 juin 1891, avocat honoraire à la Cour d'Appel de Bruxelles, professeur honoraire à l'Université de Bruxelles (d'histoire du droit), secrétaire honoraire de S. M. le roi Léopold III, obtint le Prix quinquennal des Sciences historiques (1930-1935) ; il fut créé comte par arrêté du Prince Royal, du 23 janvier 1951 (concession motu proprio). Le troisième, Pierre, né à Gand le 19 janvier 1895, étudiant en sciences physiques et mathématiques (après avoir songé à faire des études de philologie classique), engagé volontaire dans l'armée belge, fut tué comme caporal au 1er régiment de grenadiers, à l'Yser, le 3 novembre 1914. Le quatrième, Robert, né à Gand le 28 décembre 1900, fut substitut du procureur du roi à Bruxelles et mourut à Uccle le 22 avril 1931.